Der Praktische Tierarzt 104, 644–652
DOI: 10.2376/0032-681X-2320
© Schlütersche Fachmedien GmbH. 2023
Eingereicht: 26. Januar 2023
Akzeptiert: 2. Juni 2023
Publiziert: 07/2023
Zusammenfassung
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) gehören zum klassischen pharmakologischen
Spektrum einer wirksamen Schmerz- und Entzündungstherapie. Betrachtet man ihre aktuell zugelassenen Anwendungsgebiete, so stehen das perioperative Schmerzmanagement und die akute bis chronische Osteoarthritis-Therapie im Vordergrund. Obwohl dafür nicht zugelassen, besitzen sie eine direkte Wirksamkeit in der Behandlung von bestimmten Tumorerkrankungen. Eine Begründung liefern nicht nur die antiinflammatorischen, sondern auch ihre antineoplastischen Eigenschaften, die allerdings substanzspezifisch ausgeprägt sind.
Einführung
NSAIDs werden aus klinischer Sicht primär zur Kontrolle der durch Entzündung verursachten Schmerzen eingesetzt. Ihre antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften beruhen auf einer reversiblen Hemmung der am Entzündungsgeschehen beteiligten Cyclooxygenasen (COX). Welche dieser drei Eigenschaften im Vordergrund steht, variiert zwischen den einzelnen Stoffgruppen und ihren Derivaten erheblich (Papich 2008, KuKanich et al. 2012). Zudem können individuelle Patientenfaktoren (z. B. chronifizierender Schmerz, Genetik) die COX-Ansprechbarkeit und damit die klinische Wirkung beeinflussen (Lee et al. 2017, Fux 2021).
NSAIDs werden als COX-Hemmer angesprochen, die sich in ihrer Selektivität zu den COX-Isoformen – und hier insbesondere zur COX-2 – unterscheiden (Papich 2008, Carmichael 2011, KuKanich et al. 2012, Fux 2021). Die COX-2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Eicosanoiden, zu denen Prostacycline, Thromboxane und Prostaglandine gehören, wobei Letztere eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung von Schmerz, Entzündung und Fieber einnehmen. Eine hohe COX-2-Selektivität besitzen die für den Hund zugelassenen Coxibe (Cimicoxib, Enflicoxib, Firocoxib, Mavacoxib, Robenacoxib), sie werden auch selektive COX-2-Hemmer genannt. Zu den präferenziellen, weniger COX-2-selektiven NSAIDs mit einer Zulassung beim Hund zählen Carprofen, Meloxicam und die Tolfenaminsäure. Metamizol und Phenylbutazon – ebenfalls für den Hund zugelassen – gelten als nichtselektive COX-Inhibitoren (Vetidata, https://vetidata.de/public/, Zugriff: Dezember 2022).
Der Einsatz von COX-Inhibitoren kann mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden sein, die eine Langzeittherapie potenziell limitieren und sich nicht nur aus der Hemmung der physiologischen Cyclooxygenase-Funktionen ableiten lassen. Neben Diarrhoe, Vomitus, Inappetenz und Anorexie können Reizungen der Magen-Darm-Schleimhaut, Magenulzera sowie Blutdruckregulationsstörungen (Niere) und ein Anstieg von Leberenzymen als Nebenwirkungen auftreten (Papich 2008, KuKanich et al. 2012). Ihr Vorkommen scheint dabei nicht allein an den Grad der COX-2-Selektivität gebunden zu sein, sondern ist eher mit der Kontaktzeit des jeweils eingesetzten NSAIDs mit Epithel oder Mukosa in Verbindung zu bringen. Substanzen wie Robenacoxib (Kongara und Chambers 2018), aber auch das Cimicoxib (Jeunesse et al. 2013) zählen zu den Coxiben mit den kürzesten Plasmahalbwertszeiten beim Hund (orale Anwendung). Eine sich daraus ergebende Selektivität für entzündete Gewebe und folglich eine verkürzte Verweildauer des Pharmakons im gesunden Gewebe können deshalb angenommen werden (Kongara und Chambers 2018).
Top Job:
Nachfolgend werden die drei bekannten und zugelassenen NSAID-Anwendungsgebiete beim Hund im Überblick sowie aktuelle Erkenntnisse zu ihrer Wirkungsweise in der Tumortherapie dargestellt.
Degenerative Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, OA)
Zum jetzigen Zeitpunkt stellen NSAIDs (präferenzielle und selektive COX-2-Hemmer) die Basis einer medikamentösen OA-Therapie beim Hund dar (KuKanich et al. 2012, Diehm und Tünsmeyer 2018). Chronifizieren degenerative Gelenkerkrankungen, führen sie meist zu einer Mischform aus akutem Schmerz (inflammatorisch, somatisch) und neuropathischen Anteilen. Aus therapeutischer Sicht können dann deutliche Unterschiede in der individuellen Wirksamkeit des eingesetzten NSAIDs bestehen, weshalb ein Wechsel innerhalb der NSAID-Klasse sinnvoll sein kann. Optional bietet sich auch eine Kombination mit einem Analgetikum (Opioid) an (Lascelles et al. 2005, Papich 2008).
Perioperative Schmerzkontrolle
Präferenzielle (Meloxicam, Carprofen) und COX-2-selektive NSAIDs (Cimicoxib, Firocoxib, Robenacoxib) sind für das perioperative Schmerzmanagement beim Hund zugelassen (Vetidata, https://vetidata.de/public/, Zugriff: Dezember 2022). Sie zählen zu den effektivsten Wirkstoffen in der Bekämpfung von postoperativen Schmerzen beim Hund (Murrell 2018). Darüber hinaus kann die Kombination mit einem Opioid ihre analgetische Wirkung in der postoperativen Phase signifikant verbessern (Slingsby und Waterman-Pearson 2001, Shih et al. 2008).
Sie sind kontraindiziert bei Patienten, die sich einer Magen-Darm-Operation unterziehen mussten, da die Gefahr für Ulzerationen und Wundheilungsstörungen signifikant erhöht ist (Goodman et al. 2009, Rushfeldt et al. 2011).
Eine weitere Überlegung gilt dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung. Es zeigte sich, dass NSAIDs offenbar eine bessere postoperative Analgesie besitzen, wenn sie präoperativ (1–2 Stunden vor OP) und nicht unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff verabreicht werden (Lascelles et al. 1998, Flagherty 2013).
Antipyretische Therapie
Die antipyretischen Eigenschaften von NSAIDs werden durch Einflussnahme auf zentrale und periphere Thermoregulationsmechanismen vermittelt. Ihre fiebersenkende Wirkung entsteht allerdings primär durch Eindämmung des Prostaglandin-E₂-Spiegels im Hypothalamus. Darüber hinaus zählen sowohl die Unterdrückung von pyrogenen Zytokinen als auch die Freisetzung von endogenen, fiebersenkenden Mediatoren zum Spektrum der NSAID-Wirkungen (Aronoff und Neilson 2001, KuKanich et al. 2012). NSAIDs sollten generell mit Vorsicht bei ungeklärter Fieberursache eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn infektiöse Ursachen nicht ausgeschlossen werden können oder immunmediierte Erkrankungen wahrscheinlich sind. Die Wirkstoffe Tolfenaminsäure (Katze) und Metamizol (Pferd) besitzen eine Zulassung zur Fiebersenkung. Für den Hund liegt aktuell keine entsprechende Zulassung vor (Vetidata, https://vetidata.de/public/, Zugriff: Dezember 2022).
Antineoplastische Therapie
Präferenzielle und selektive NSAIDs haben inzwischen einen festen Platz in der Therapie bestimmter Tumorerkrankungen. Von objektiven Tumorremissionen wird dabei sowohl nach NSAID-Monotherapie als auch in der kombinierten Anwendung mit Chemotherapeutika berichtet. Inzwischen gehen aktuelle Lehrbücher der Kleintieronkologie auf diese Entwicklung ein und widmen der COX-Hemmer-Therapie ein eigenes Kapitel (Schmidt 2022).
Dennoch gibt es bis dato kein veterinärmedizinisches NSAID mit einer Zulassung im onkologisch-therapeutischen Bereich. Auch lässt sich mit Bestimmtheit nicht sagen, welches NSAID in welchem Tumorsetting das am besten geeignete ist. Klinisch kontrollierte Studien liegen zwar vor, ihnen gemeinsam ist jedoch, dass sie meist retrospektiv, nicht randomisiert oder nur ein kleines Patientenkollektiv untersuchten.
In-vitro- und In-vivo-Daten
Eine Mikroumgebung, die reich an Entzündungszellen, Wachstumsfaktoren und Onkogenen ist, birgt ein erhöhtes neoplastisches Risiko. Viele epidemiologische Studien (Human- und Tiermedizin) weisen hierfür eine hohe Korrelation aus (Philip et al. 2004, Zappavigna et al. 2020).
Tumorzellen sind funktionell sehr ähnlich zu Entzündungszellen, da sie Zytokine, Chemokine sowie deren Rezeptoren exprimieren. Die anhaltende Sekretion dieser Entzündungsmediatoren kann Gewebe- und DNA-Schäden hervorrufen, die zu einer Anhäufung von Mutationen in Epithelzellen führt. Die so veränderten Zellen produzieren Zytokine und rekrutieren weitere Entzündungszellen, sodass kontinuierlich ein „pro-tumoröses Milieu“ für Angiogenese, Migration und Metastasierung entstehen kann (Hayes 2007, Doré 2011, Zappavigna et al. 2020). Zahlreiche epitheliale Tumoren scheinen diesem Entstehungsprinzip zu folgen, wobei der COX-2-Überexprimierung mit nachfolgender Prostaglandin-E₂-Synthese eine Schlüsselrolle zuzukommen scheint (Abb. 1).
Einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der antineoplastischen Wirkungsweise von NSAIDs liefern In-vitro-Untersuchungen (Grösch et al. 2006, Doré 2011). Sie sind zeiteffektiv, ressourcenschonend und zeigen anhand etablierter Testsysteme, ob eine Substanz COX-2-abhängige oder -unabhängige Effekte auf Tumorzelllinien ausübt. In Situationen, in denen noch keine human- oder veterinärmedizinische Zulassung besteht, liefern sie zunächst grundlegende Informationen, bevor es zur klinischen Überprüfung kommt. Aus Tabelle 1 geht hervor, dass es für bestimmte COX-2-exprimierende Tumoren (Hund) bereits vielfältige Daten zum Nachweis einer erfolgreichen In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit der NSAIDs gibt (u. a. durch Überlebenszeitverlängerung). Das Substanzspektrum reicht dabei vom COX-1-selektiven Piroxicam bis hin zum COX-2-selektiven Firocoxib. Quantitativ überwiegen die In-vitro-Untersuchungen. Weitere Übersichten zur NSAID-Anwendung in der veterinärmedizinischen Tumortherapie sind bei Doré (2011), Argyle (2019), Musser (2022) und Schmidt (2022) zu finden.
Ein aktuelles In-vitro-Beispiel lässt sich mit Cimicoxib anfügen (. Infokasten „Cimicoxib“). Anhand von Karzinomzelllinien (. Infokasten „Assay zur Zellkoloniebildung“) wurde geprüft, inwieweit antiproliferative Eigenschaften für das Coxib bestehen. Der Test gilt als etabliert (Schiffmann et al. 2008). Sein Ergebnis zeigte, dass Cimicoxib bereits bei niedrigen Konzentrationen (ab 10 µM) eine Wachstumshemmung auf Tumorzelllinien ausübte. Der Effekt war COX-unabhängig, da sowohl die COX-2-exprimierenden als auch die COX-2-defizienten Zellen in ihrer Fähigkeit zur Koloniebildung beeinträchtigt wurden (Abb. 2).
Auch dieses In-vitro-Ergebnis vermittelt den Eindruck, dass ein Coxib Potenzial für die praktische Tumortherapie haben könnte. Für eine Prognose aus therapeutischer Sicht gilt es allerdings zu beachten, dass generell nur hohe COX-Hemmer-Spiegel auch antitumoröse In-vivo-Effekte liefern werden (Hayes 2007, Argyle 2019, Schmidt 2022). Damit bleibt die prinzipielle Frage zunächst unbeantwortet, ob die wirksamen Cimicoxib-Konzentrationen bei Tumorpatienten erreichbar und verträglich sind. Diese Einschränkung wird durch die Tatsache relativiert, dass individuelle Substanzeffekte – z. B. die Gewebeselektivität von Cimicoxib – einen hemmenden Einfluss auf das Mikromilieu des Tumors nehmen können und sich aus In-vitro- Daten zunächst nicht ableiten lassen (Hayes 2007, Grösch 2022).
Prognostische und therapeutische Aspekte zur COX-2-Blockade mit NSAIDs
Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zum prognostischen Wert der COX-Expression bei Tumoren tierischen Ursprungs ergab, dass nur bei bestimmten Tumorentitäten eine Beziehung zwischen der COX-2-Expression und der Überlebenszeit beim Hund existiert. Hierbei handelt es sich um Mamma- und Mastzelltumoren, Melanome, Osteosarkome und Übergangszellkarzinome. Fazit der Autoren ist, dass ein hoher COX-2-Level als negativ-prognostischer Faktor für die Überlebenszeit des betreffenden Patienten gilt (Gregório et al. 2021). Obwohl damit die COX-2 als ein wichtiges Therapieziel bestätigt wurde, kann nicht automatisch gefolgert werden, dass alleinig die COX-2-Blockade ausreicht, um die Überlebenszeit des betroffenen Hundes zu verlängern. Dosis, Anwendungsdauer und antiproliferative Eigenschaften des eingesetzten NSAIDs sollten idealerweise vor dem Einsatz bekannt sein (Argyle 2019, Zappavigna et al. 2020, Gregório et al. 2021).
Bei der metronomischen Chemotherapie werden konventionelle, orale Zytostatika in niedrigen Dosen und in regelmäßigen, kurzen Abständen (z. B. alle 24 Stunden) über einen längeren Zeitraum zusammen mit einem NSAID verabreicht. Dabei werden die für die Spezies Hund zugelassenen NSAID-Dosierungen eingesetzt. Therapieziel ist es, die Mikroumgebung des Tumors via COX-2-Blockade so zu verändern, dass ein antiproliferatives Milieu entsteht. In erster Linie gelingt dies über antiangiogene Mechanismen, die grundlegend für die Tumorversorgung sind (Sauerstoff, Nährstoffe). Eine weitere Strategie, die für den parallelen NSAID-Einsatz spricht, besteht in der Vermeidung oder dem Brechen einer Resistenz gegenüber der Strahlentherapie oder eingesetzten Chemotherapeutika (Gaspar et al. 2018, Argyle 2019, Zappavigna et al. 2020, Schmidt 2022).
Zahlreiche Studien der letzten Jahre haben bestätigt, dass NSAIDs – und hier insbesondere die Coxibe – zusätzliche Eigenschaften besitzen, die COX-2-unabhängig in das Tumorgeschehen eingreifen. COX-2-unabhängige Mechanismen sind z. B. die Zellzyklushemmung, pro-apoptotische Effekte oder die Blockade spezifischer Wachstumsfaktoren. Darüber hinaus wurde deutlich, dass es sich bei diesen Eigenschaften – COX-2-abhängig oder -unabhängig – nicht um einen Klasseneffekt der Coxibe handelte (Grösch et al. 2006, Hayes 2007, Schiffmann et al. 2008). So besaßen humanmedizinisch genutzte Coxibe (Rofecoxib, Etoricoxib) weder in COX-2-exprimierenden noch bei COX-2-negativen Dickdarmkrebszelllinien (Herkunft: Mensch) signifikante antiproliferative Eigenschaften. Celecoxib war wiederum sehr potent. Letzteres besaß zeitweise sogar eine Zulassung für eine spezielle Tumortherapie in der Humanmedizin (familiäre adenomatöse Polyposis – FAP), bevor der Hersteller aus Gründen fehlender Daten in anderen Bereichen die Zulassung zurückzog (Grösch 2019).
Cimicoxib
- Orales Coxib (selektiver COX-2-Hemmer; Zulassungsinhaber Vetoquinol)
- Anwendungsgebiete gem. Zulassung (Hund): Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei Osteoarthritis; perioperatives Schmerzmanagement
- Pharmakokinetik: Tmax 2–3 h, t1/2 2–4 h; Futter ist ohne relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit; gewebeselektives Verhalten des Wirkstoffes
- Überwiegend hepatischer Metabolismus; primärer Ausscheidungsweg hepatobiliär
- Dosierung: 2 mg/kg/24 h; max. Anwendungsdauer: sechs Monate (Osteoarthritis); längere Anwendungsdauer unter tierärztlicher Kontrolle möglich Fachinformation (Stand 2016), Jeunesse et al. (2013)
NSAIDs in der klinischen Tumortherapie
Aktuell verwendet die Autorin NSAIDs in den nachfolgenden Situationen der konservativen Tumortherapie.
Palliativ begleitend: Besonders bei schmerzhaften und/oder entzündlichen Tumoren (z. B. orale Tumoren wie das Plattenepithelkarzinom) erzeugen NSAIDs schnell Entlastung und führen oft zu einer Verbesserung der Lebensqualität und damit auch indirekt zu einer verlängerten Überlebenszeit (Schmidt et al. 2001, Milevoj et al. 2022). Beim Osteosarkom ist das NSAID im Rahmen der multimodalen Analgesie ein wichtiger Bestandteil der konservativen, Gliedmaßen erhaltenden Therapie (Mayer und Grier 2006).
Tumorerkrankungen, die bevorzugt mit einer NSAID-Monotherapie oder in kombinierter NSAID-Therapie, d. h. plus Chemotherapeutika und/oder Bestrahlung, versorgt werden:
- Urotheliale Tumoren – Übergangszellkarzinom Harnblase (häufigster Tumor des caninen Harntrakts; ÜKH); Prostatakarzinom (selten) Das ÜKH gilt mit Blick auf die antineoplastische Wirkung von NSAIDs als am besten untersucht (Tab. 1). Nach Erfahrung der Autorin entsteht der größte Leidensdruck für die Patienten durch die teilweise oder gar vollständige Verlegung der harnableitenden Wege sowie durch die vom Tumor verursachten schmerzhaften Entzündungsreaktionen. Bereits nach der ultrasonografischen Erstdarstellung sorgt der dann beginnende Einsatz von NSAIDs für eine sofortige klinische Besserung bei den Symptomen Strangurie und Hämaturie, nicht selten auch bei der Tumorgröße. Vergleichbares beobachtet die Autorin beim Prostatakarzinom. Auch hier erleichtern schon geringe Reduktionen beim Tumorvolumen den Kotabsatz sichtbar und vermindern bestehenden Tenesmus. In einer retrospektiven Studie von Sorenmo et al. (2004) lebten Hunde (n = 35), die mit NSAIDs (Carprofen oder Piroxicam) behandelt wurden, signifikant länger als nicht-therapierte Hunde (Median 6,9 vs. 0,7 Monate; p < 0,0001).
- Nasales Adenokarzinom (häufigster Tumor der caninen Nasenhöhlen) Obwohl die Strahlentherapie bei dieser Tumorart als Goldstandard gilt, ist die Rezidivrate dennoch hoch. Cancedda et al. (2015) zeigten mit einem direkten Vergleich von alleiniger Strahlentherapie vs. Strahlentherapie plus Firocoxib (oral, 5 mg/kg/24 h), dass die Lebensqualität in der Firocoxib-Gruppe (n = 12) signifikant verbessert wurde (p = 0,008). Zudem konnte ein Trend für eine Überlebenszeitverlängerung in der gleichen Gruppe beobachtet werden (244 vs. 335 Tage).
- Primäres Lungenkarzinom (seltenes Vorkommen) Wenn Hunde bereits eine milde bis moderate Dyspnoe im fortgeschrittenen Stadium des Lungenkarzinoms zeigen, können NSAIDs akut eine Verbesserung der respiratorischen Symptomatik bewirken. Die Überlebenszeit im Rahmen einer metronomischen Chemotherapie unter Beteiligung von Piroxicam war im Vergleich zur chirurgischen Intervention signifikant verlängert (Polton et al. 2018).
Fazit für die Praxis
Die therapeutischen Effekte der klassischen NSAIDs (präferenzielle und selektive COX-2-Hemmer) gelten als etabliert, wenn es beispielsweise um die Entzündungs- und Schmerzkontrolle im Rahmen einer Osteoarthritis-Behandlung geht. In der tierärztlichen Öffentlichkeit weniger bekannt sind ihre antiproliferativen Eigenschaften mit Blick auf das Tumorgeschehen. Die erstaunlich umfangreiche Literatur zeigt, dass In-vitro-Daten bereits wertvolle Rückschlüsse auf eine (mögliche) klinische Potenz erlauben. Zudem können mit In-vitro-Studien COX-2-unabhängige oder zytotoxische Effekte eines NSAID identifiziert werden. Ein Klasseneffekt der NSAIDs – und das gilt es zu betonen – besteht allerdings nicht. Vielmehr besitzt oder entbehrt jedes NSAID ein eigenes antineoplastisches Profil in Abhängigkeit der vorliegenden Tumorart.
Wenn es nicht nur aus palliativer Sicht zum Einsatz von NSAIDs kommen sollte, so scheinen selektive COX-2-Hemmer wie Cimicoxib oder Firocoxib eine gute Wahl beim Hund zu sein. Ihre gastrointestinale Verträglichkeit ist vergleichsweise gut (vs. präferenziellen und nichtselektiven COX-2-Hemmern), sodass sie sich auch für den Langzeiteinsatz empfehlen.
Wahl des NSAIDs
Für die antineoplastische Therapie bevorzugt die Autorin eines der drei oralen NSAIDs: Meloxicam (präferenzieller COX-2-Hemmer), Firocoxib oder Cimicoxib (beides selektive COX-2-Hemmer). Dabei werden folgende Kriterien herangezogen: Verträglichkeitsaspekte (Daten der Zulassung; Empirie), Evidenzlage bei Tumorerkrankungen (z. B. Firocoxib bei Übergangszellkarzinomen der Harnblase; Cimicoxib bei Osteosarkomen), Dosierbarkeit und Akzeptanz. Zum Einsatz kommt immer die jeweils etablierte, d. h. zugelassene Dosierung beim Hund:
- Meloxicam (generisch) gehört wie Piroxicam in die Gruppe der Oxicame. Für Piroxicam – ein humanmedizinisches Antirheumatikum mit selektiver COX-1-Hemmung – liegen vielfältige Studienergebnisse beim Hund vor (Tab. 1). Meloxicam besitzt jedoch die wesentlich bessere Verträglichkeit mit entsprechender Zulassung beim Hund.
- Für Firocoxib (generisch) gibt es kontrollierte Studien insbesondere zum caninen Übergangszellkarzinom der Harnblase (Tab. 1). Es besitzt nach Erfahrung der Autorin eine gute Verträglichkeit auch in der langfristigen Osteoarthritis-Anwendung (Zulassung: bis zu drei Monate; Verlängerung unter tierärztlicher Kontrolle möglich).
- Cimicoxib (Cimalgex®, Vetoquinol, D) besitzt eine gute Verträglichkeit, wobei seine zugelassene Anwendungsdauer bei Osteoarthritis sechs Monate beträgt (Verlängerung unter tierärztlicher Kontrolle möglich). In der Tumortherapie (ÜKH) und bei der schmerzfokussierten Tumorbegleittherapie ohne Opioid-Einsatz (Osteosarkom) bestehen mit Cimicoxib erste, kontrollierte Erfahrungen beim Hund (Gonzalez Blanco und Ferrol 2014, Monteiro et al. 2018).
Assay zur Zellkoloniebildung – Testsubstanz Cimicoxib
- Validierter Assay (Schiffmann et al. 2008). Durchführung im Auftrag von Vetoquinol im Oktober 2020, Study Report by S. Schiffmann (2021), Fraunhofer Institute for Translational Medicine & Pharmacology (ITMP), Frankfurt a. M.
- Tumorzelllinien: Caco-2 (COX-2 exprimierend), HCT-116 (COX-2-defizient). Herkunft: humanes Colon-Adenokarzinom.
- Kurzbeschreibung: Caco-2 und HCT-116 Zellen wurden mit Cimicoxib in den angezeigten Konzentrationen (Abb. 2) für acht Tage in einer 6-Well Platte inkubiert. Die Kolonien wurden mit Kresylviolett gefärbt und fotografiert. Danach wurden die Kolonien im gesamten Well mit der Image J Software (Plug-in „Colony Area“) gezählt. Die Area in % wurde berechnet, indem die Anzahl der Pixel mit einem Threshold über 0 auf die gesamte Anzahl der Pixel in dem gleichen Bereich bezogen wurde. Es wurden drei biologische und drei technische Replikate durchgeführt.
Ethische Anerkennung
Die Autoren versichern, während des Entstehens der vorliegenden Arbeit die allgemeingültigen Regeln guter wissenschaftlicher Praxis befolgt zu haben.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass im Zusammenhang mit den Inhalten des vorliegenden Manuskriptes keine Interessenkonflikte bestehen. Zum Zeitpunkt der Erstellung des Manuskriptes war Wolf-Rüdiger Feuerstein bei der Vetoquinol GmbH angestellt.
Finanzierung
Diese Arbeit wurde finanziell nicht unterstützt.
Autorenbeitrag
Konzeption oder Design der Arbeit: KW.
Manuskriptentwurf: KW, WRF.
Kritische Revision des Artikels: WRF.
Endgültige Zustimmung der für die Veröffentlichung vorgesehenen Version: KW, WRF.
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