Einsatz von H1-Antihistaminika in der Veterinärmedizin

Vor über 100 Jahren wurde Histamin erstmals beschrieben, seitdem ist das Interesse der Forschung ungebrochen. Bekannt ist Histamin vor allem als ein Botenstoff bei allergischen Reaktionen; doch die (patho-)physiologischen Funktionen von Histamin sind weitaus vielfaltiger. So ist Histamin unter anderem beteiligt an der Magensäuresekretion, an der Hämatopoese und Zellproliferation, an der Regulation der Herzkontraktion sowie an verschiedenen Mechanismen der Immunantwort (Bäumer und Rossbach, 2010). Als Neurotransmitter reguliert Histamin beispielsweise den Schlaf-Wach-Zyklus, die Nahrungsaufnahme sowie die motorische Aktivität (Bäumer und Rossbach, 2010; Simons und Simons, 2011; Panula et al., 2015). Seine Wirkung vermittelt Histamin über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die der Reihenfolge ihrer Entdeckung nach Histamin-1-, Histamin-2-, Histamin-3- und Histamin-4-Rezeptor (H1R bis H4R) genannt wurden. Die vier Histamin-Rezeptoren sind ubiquitär im Körper verteilt und finden sich unter anderem auf zahlreichen Immunzellen (Bäumer und Rossbach, 2010; Panula et al., 2015). Sie unterscheiden sich in ihrem Expressionsprofil, ihrem Signaltransduktionsweg, ihrer Funktion (Tab. 1) und auch in ihrer Bindungsaffinität zu Histamin (Akdis und Simons, 2006; Panula et al., 2015). Die Wirkung von Histamin ist aber nicht nur von der Rezeptorausstattung des jeweiligen Gewebes/Zelltyps, sondern auch von der örtlichen Histamin-Konzentration abhängig. Große therapeutische Bedeutung haben der H1R und H2R zum Beispiel bei der Behandlung von Allergien bzw. Gastritiden. 2015 wurde auch erstmals ein H3R-Hemmer zugelassen; der inverse Agonist Pitolisant bekam die Zulassung zur Behandlung der Narkolepsie beim Menschen.

Antagonisten des H4R befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Psoriasis, atopischer Dermatitis und rheumatoider Arthritis. In diesem Artikel wird im Folgenden näher auf den Einsatz von H1R-Antagonisten in der Veterinärmedizin eingegangen.

In der Humanmedizin sind weltweit mehr als 45 verschiedene H1RAntagonisten, meist einfach als „Antihistaminika“ bezeichnet, zugelassen (Simons und Simons, 2011). H1R-Antagonisten müssten pharmakologisch exakt als inverse Agonisten beschrieben werden. Inverse Agonisten reduzieren die Basalaktivitat des Rezeptors (sog. konstitutive Aktivität) und hemmen den stimulierten Rezeptor (Stark und Schubert-Zsilavecz, 2004). H1-Antihistaminika stellen eine der größten Gruppen von Arzneimitteln zur Behandlung allergischer Erkrankungen dar. Da sie überwiegend eingeführt wurden, bevor für eine Zulassung klinische Studien gefordert waren, gibt es kaum belastbare Studien zur Wirksamkeit (Simons und Simons, 2011). Dennoch wurden und werden sie zur Therapie allergischer Reaktionen in großem Umfang verwendet. Man unterscheidet aufgrund der Rezeptoraffinität und der pharmakologischen Eigenschaften H1R-Antagonisten der ersten bis vierten Generation. Therapeutisch spielen bislang wiederum nur H1R-Antagonisten der ersten und zweiten Generation eine Rolle.

In der Veterinärmedizin gab es bisher nur zwei zugelassene Antihistaminika. Beide Präparate enthielten mit dem Wirkstoff Diphenhydramin einen H1R-Antagonisten der ersten Generation. Ihre Anwendungsgebiete spiegeln das breite Spektrum an Histaminwirkung wider: Das Arzneimittel Benadryl^® parenteral (Pharmacia & Upjohn) war zur Anwendung bei Großtieren und Kleintieren zugelassen. Zu den Anwendungsgebieten bei Rindern, Pferden und Schweinen gehörten die Bronchospasmolyse bei Pneumonie sowie die Behandlung von septischer Mastitis und Metritis, Lymphangitis und Hufrehe. Fur Kleintiere war es darüber hinaus zugelassen für die Therapie von allergischen Hauterkrankungen und allergischer Rhinitis, die Anwendung bei Urtikaria und Serumschock war bei allen Zieltierarten indiziert. Das Arzneimittel Ancemin^® (Inropharm GmbH & Co. KG) enthielt neben Diphenhydramin zusätzlich Vitamin B1 und Natriumascorbat und war ebenfalls zur Behandlung von Allergien und Stoffwechselstörungen vorgesehen. Bei Rindern und kleinen Wiederkauern stellte die Pansenazidose ein wichtiges Anwendungsgebiet dar. Bei Pferden umfassten die Indikationen Ekzeme, Exantheme und Dermatitis, beim Kleintier standen Hauterkrankungen mit starkem Juckreiz im Fokus. Da der Wirkstoff Diphenhydramin kein MRL-Verfahren erfolgreich durchlaufen hat und somit nicht in Tabelle 1 der EU-Verordnung 37/2010 gelistet ist, ist seine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren nicht mehr erlaubt. Im Jahr 2000 verloren die beiden genannten Präparate daher zunächst ihre Nutztierzulassung. Nach Änderung der Zulassung war das Anwendungsgebiet von Ancemin^® beschränkt auf die kurzfristige unterstützende Behandlung von gering- und mittelgradigem Juckreiz bei atopischer und allergischer Dermatitis bei Pferden und Hunden. Ende 2008 bzw. Anfang 2009 gingen die Präparate vom Markt.

Seit 2014 steht mit Chlorphenamin (syn. Chlorpheniramin) (Ancesol^®, Richter Pharma AG/Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG – WDT, D) wieder ein H1R-Antagonist zur Verfügung. Der Wirkstoff ist in Tabelle 1 der EU-Verordnung 37/2010 gelistet, seine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren ist daher erlaubt. Chlorphenamin gehört ebenfalls zu den H1R-Antagonisten der ersten Generation. Das Arzneimittel ist für Rinder „zur symptomatischen Behandlung von Krankheitsbildern im Zusammenhang mit einer Histaminfreisetzung“ zugelassen. Wie in der Humanmedizin gibt es jedoch auch im Bereich der Veterinärmedizin kaum klinische Studien mit H1R-Antagonisten. Beleuchtet man die oben genannten Anwendungsgebiete näher, ergeben sich dennoch einige potenzielle Therapieoptionen.

Die bekannteste Wirkung des Histamins ist die allergische Reaktion des Soforttyps. Hier verursacht Histamin eine Bronchokonstriktion, eine Dilatation kleiner Blutgefäße sowie eine gesteigerte Kapillarpermeabilität. Es kommt zur Ausprägung der klassischen Entzündungssymptome Rötung und Schwellung (Abb. 1) sowie Schmerz (Böumer und Rossbach, 2010; Panula et al., 2015). Die Vasodilatation verursacht sekundär einen Blutdruckabfall bis hin zum lebensbedrohlichen Schock (Bäumer und Rossbach, 2010). Diese Wirkung wurde schon 1910 von den britischen Biochemikern Dale und Laidlaw beschrieben: „In large guinea-pigs (…) injection of 0.5 mg into the external saphena vein caused death in a few minutes“ (Dale und Laidlaw, 1910). Beim „Serumschock“, einem der seinerzeitigen Anwendungsgebiete von Benadryl^® parenteral, also einem anaphylaktischen Schock, ausgelöst durch Serum oder andere Arzneimittel, konnte der präventive Einsatz von H1R-Antagonisten demnach von Vorteil sein. Eine retrospektive Studie aus dem Jahr 2015 zeigte, dass eine Vorbehandlung mit Diphenhydramin vor Bluttransfusionen das Auftreten akuter allergischer Reaktionen beim Hund reduzieren konnte (Bruce et al., 2015). Ein bereits eingetretener anaphylaktischer Schock ist allerdings eine lebensbedrohliche Situation, die nicht allein mit einem H1R-Antagonisten behandelt werden darf (Sheikh et al., 2007).

Viele allergische Reaktionen des Soforttyps manifestieren sich in einer Hautsymptomatik. Beim Rind spielen Hauterkrankungen eine eher untergeordnete Rolle. Beschrieben sind jedoch allergische Sofortreaktionen in Form von Urtikaria nach der Behandlung mit bestimmten Medikamenten oder nach Bluttransfusionen sowie die Dermatitis solaris. Inwieweit der Einsatz von Chlorphenamin bei Hauterkrankungen/Urtikaria des Rindes von Vorteil ist, kann nach derzeitigem Kenntnisstand nicht abschließend beantwortet werden. Beim Menschen sind H1R-Antagonisten Mittel der Wahl zur Behandlung der chronischen Urtikaria (Simons und Simons, 2011). In einem Fallbericht von akuter Urtikaria beim Hund, ausgelöst durch Erdnüsse, war eine Kombinationstherapie aus Prednisolon, Chlorphenamin und Pentoxifyllin erfolgreich (Kang und Park, 2012). Beim Pferd gelten H1R-Antagonisten nicht als Mittel der Wahl zur Behandlung von Urtikaria oder anderen allergischen Hauterkrankungen (Olsen et al., 2011; Marsella, 2013). Ein Effekt ist am ehesten zu erwarten, wenn mit der Behandlung vor der Allergiesaison begonnen und das Antihistaminikum mit anderen Präparaten, wie Glukokortikoiden, kombiniert wird (Marsella, 2013). Ursächlich für die eingeschränkte Wirkung beim Pferd könnte sein, dass die Affinität von H1R-Antagonisten, darunter Chlorphenamin, zum equinen H1R nur gering ist. So sind vergleichsweise höhere Dosen nötig, um dieselben Effekte wie am humanen H1R zu erzielen (Wellmann, 2007). Chlorphenamin hat beim Pferd zudem eine schlechte Bioverfügbarkeit. Um eine mittlere effektive Konzentration (EC50) aufrechtzuerhalten, sind nach Kuroda et al. (2013) intravenöse Dosen von 0,5 mg/kg Körpergewicht (KGW) mindestens alle vier Stunden nötig. Inwieweit höhere Dosen beim Pferd Nebenwirkungen hervorrufen, wurde bislang nicht untersucht (Kuroda et al., 2013). Effektiv zeigte sich dagegen in einer experimentellen Studie eine lokale Behandlung mit Chlorphenamin. So reduzierte die intradermale Injektion von Chlorphenamin (12 μg) eine allergeninduzierte Quaddelbildung bei an Sommerekzem leidenden Pferden (Foster et al., 1998). Auch bei allergischen Hauterkrankungen des Hundes wurden H1R-Antagonisten lange Zeit als ineffektiv angesehen (Olivry et al., 2010). Die aktualisierte Fassung der Praxisrichtlinien der „Internationalen Projektgruppe Canine Atopische Dermatitis“ aus dem Jahr 2015 sagt jedoch, dass die orale Gabe von H1R-Antagonisten der ersten Generation zumindest bei Hunden mit einer milden Form der atopischen Dermatitis eine leichte Verbesserung der Symptomatik erzielen kann (Olivry et al., 2015). Dabei sollte die Behandlung ebenfalls am besten vor dem Auftreten akuter Schube begonnen werden (Olivry et al., 2015). Empfohlene Dosierungen von Chlorphenamin für die Behandlung von Juckreiz sind 0,2–2 mg/kg KGW zwei- bis dreimal täglich für den Hund und 2–4 mg ein- bis zweimal täglich für die Katze (Scott und Miller, 1999).

Histamin führt über eine Aktivierung des H1R zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur der Atemwege (Panula et al., 2015). Durch die Kontraktion der glatten Muskulatur verengt sich der Durchmesser der Bronchien (Abb. 2), dadurch steigt der Atemwegswiderstand und es kommt zu einer verschlechterten alveolaren Belüftung der Lunge. Zu beachten ist jedoch, dass es bei der Histamin-induzierten Bronchokonstriktion tierartliche Unterschiede gibt. Histamin führt bei Katzen und Schafen zu einer Relaxation der glatten Muskulatur der Trachea (Katze) bzw. der terminalen Bronchien (Schaf) und nicht zu einer Kontraktion (Yre, 1969; Eyre, 1973). Eine mögliche Erklarung hierfür kann sein, dass bei beiden Tierarten in diesen Geweben die Expression des H2R hoher ist als die des H1R (Jolly und Desmecht, 2003). Darüber hinaus beeinflusst auch das Alter der Tiere die Reaktion auf Histamin. So reagieren neugeborene Kälber und Ferkel sensitiver auf Histamin als ausgewachsene Tiere (Chand et al., 1979; Mitchell und Nayler, 1986; Jolly et al., 2003). Die isolierten Bronchien von jungen Rindern reagieren in vitro kaum mit einer Kontraktion auf eine Histamin-Gabe; jedoch konnte gezeigt werden, dass die Lungen- und Trachealvenen kontrahieren, was vermutlich den Atemwegswiderstand erhöht und so möglicherweise die Entstehung eines Lungenodems begünstigt (Jolly et al., 2003). So entwickeln Kälber und Schafe nach intravenöser Gabe von Histamin ein Lungenodem (Aitken und Sanford, 1972; Walkenstein et al., 1985). Die Gründe für die unterschiedlichen Reaktionen der verschiedenen Tierarten und die zum Teil altersabhängigen Reaktionen sind noch nicht vollständig aufgeklärt (Jolly et al., 2003). Möglicherweise nimmt die Rezeptordichte oder -empfindlichkeit ab bzw. zeigt tierartliche Unterschiede. Tierartliche Unterschiede können jedoch auch damit zusammenhängen, dass beispielsweise der noch weniger untersuchte H4R eine modifizierende Rolle spielt. Experimentelle Studien an Mäusen zeigen, dass seine Modulation möglicherweise eine neue Therapieoption für die Behandlung von Asthma darstellt (Hartwig et al., 2015).

Eine Erkrankung, für die positive Effekte durch eine Behandlung mit H1R-Antagonisten postuliert werden, ist die BRSV(Bovine Respiratory Syncytial Virus)-Infektion. Diese dem Komplex der enzootischen Bronchopneumonie („Rindergrippe“, Abb. 3) zugeordnete Infektion ist eine der Hauptursachen für Erkrankungen von Kälbern im ersten Lebensjahr (Meyer et al., 2008). Mit BRSV infizierte Kälber haben im Vergleich zu nichtinfizierten Tieren signifikant erhöhte Histamin-Konzentrationen im Plasma (Gershwin und Giri, 1992). Auch in den Lungen infizierter Kälber lassen sich geringe Mengen an Histamin nachweisen, jedoch weniger als bei gesunden Kontrolltieren (Kimman et al., 1989; Kimman und Westenbrink, Dafür findet sich bei erkrankten Tieren eine erhöhte Anzahl an degranulierten Mastzellen, eine der Hauptquellen von Histamin, was daraufhin hinweist, dass im Verlauf der Erkrankung Histamin und andere Mastzellmediatoren freigesetzt werden (Kimman et al., 1989). Das Bakterium Histophilus somni gilt als einer der bedeutenden Erreger innerhalb des Komplexes der Rindergrippe (Corbeil, 2007). Verschiedene Histophilus somni-Isolate sind in der Lage, Histamin zu bilden und zu sezernieren (Ruby et al., 2002).

Histamin könnte an der gesteigerten Schleimproduktion, der Bronchokonstriktion und der pulmonalen Gefäßverengung beteiligt sein, welche im Verlauf der Rindergrippe auftritt (Corbeil, 2007).

In einer Studie aus Deutschland aus dem Jahr 1993 wurde eine Behandlung von BRSV-infizierten und erkrankten Kälbern allein mit Antibiotika (Chlortetrazyklin-Sulfadimidin oder Benzathin-Benzylpenizillin, 26 Tiere) oder mit einer Kombination von Antibiotika und dem H1R-Antagonisten Diphenhydramin (Benadryl^® parenteral; 31 Tiere) verglichen. Diphenhydramin wurde dabei einmal täglich intramuskulär in einer Dosierung von 1 mg/kg über insgesamt fünf Tage verabreicht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn waren 71 % der Rinder aus der Gruppe, die zusätzlich mit Diphenhydramin behandelt wurde, fieberfrei ( 39,5 ˚C), jedoch nur 38 % der Rinder, welche nur mit Antibiotika behandelt wurden. Nach sechs Tagen waren 86 % der Rinder, die sowohl Antibiotika als auch den H1R-Antagonisten erhalten hatten, und 80 % der Rinder, die nur mit Antibiotika behandelt wurden, fieberfrei. Die Autoren folgerten, dass die erhöhte Körpertemperatur unter einer kombinierten Behandlung mit Antibiotika und Diphenhydramin signifikant schneller zurückgeht als nach alleiniger Antibiotikabehandlung (Heckert und Hofmann, 1993). Auch wenn außer der Körpertemperatur keine weiteren klinischen Parameter bewertet wurden und die Studie weder verblindet noch randomisiert durchgeführt wurde, so gibt sie doch einen klinischen Hinweis darauf, dass H1R-Antagonisten eine Therapieoption für die Behandlung von atemwegserkrankten Rindern, vor allem Kalbern, sind. Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

H2R-Antagonisten werden aufgrund ihrer Hemmung der Magensäuresekretion beispielsweise zur Behandlung von peptischen Ulzera eingesetzt. H1R dagegen sind nicht an der Regulation der Magensaftsekretion beteiligt. H1R-Antagonisten der ersten Generation werden in der Humanmedizin als Antiemetika eingesetzt (Simons und Simons, 2011). Die Wirkung beruht zum einen auf einer zentralen Inhibition des Brechzentrums, zum anderen auf einer Hemmung von muskarinergen Rezeptoren (Panula et al., 2015). Die anticholinerge Wirkung von Chlorphenamin ist im Vergleich zu anderen Antihistaminika der ersten Generation zwar nur gering bzw. kaum nachweisbar, doch auch Chlorphenamin wirkt beim Menschen antiemetisch (Buckey et al., 2004; Orzechowski et al., 2005). Bei Hund und Katze wird Diphenhydramin als Antiemetikum bei Kinetose sowie hirnorganischem und postoperativem Erbrechen empfohlen (Richter und Ungemach, 2014), jedoch gibt es bisher keine Studien, die eine antiemetische Wirksamkeit bei Hund und Katze belegen (Lucot und Takeda, 1992; Kretzing et al., 2011).

Zwei an der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig durchgeführten Dissertationen lag die Hypothese zugrunde, dass Chlorphenamin die Entleerung des Labmagens postoperativ nach chirurgischer Reposition des Labmagens fordert (Gieseler, 2006; Willms, 2008). Kühe, welche praoperativ Chlorphenamin (87,5 mg/100 kg KGW i. v.) erhielten, zeigten in den ersten sechs Stunden nach der Operation im Vergleich zur Kontrollgruppe ein signifikant schnelleres Wiedereinsetzen der Pansenmotorik und eine leichte Verbesserung der Labmagenentleerung (Willms, 2008). Sowohl die postoperative Futteraufnahme als auch das Wiederkauverhalten wurden durch die Behandlung nicht gesteigert (Willms, 2008). Entscheidend für die klinische Rekonvaleszenz ist jedoch nicht nur die Entwicklung der Pansen- und Labmagenmotorik, sondern auch die Stoffwechselsituation der Kühe. Ein Großteil der Kühe, die eine linksseitige Labmagenverlagerung entwickeln, weisen eine mittel- bis hochgradige Leberverfettung auf (Rehage et al., 1996). Diese Kühe zeigen eine verlängerte Rekonvaleszenz nach chirurgischer Reposition des Labmagens. Die Serumlevel von u. a. Gesamtbilirubin und Glutamatdehydrogenase (GLDH) sind bei diesen Tieren signifikant erhöht (Rehage et al., 1996). In der Dissertation von Willms zeigte sich, dass mit Chlorphenamin vorbehandelte Kühe 24 Stunden nach der Operation keinen Anstieg der GLDH-Aktivität aufwiesen, wohingegen die GLDH-Aktivität in der Kontrollgruppe deutlich angestiegen war. Zusätzlich konnte in der mit Chlorphenamin vorbehandelten Gruppe ein signifikanter Abfall der Bilirubinkonzentration festgestellt werden (Willms, 2008). Diese Ergebnisse deuten auf eine positive Beeinflussung des Leberstoffwechsels durch Chlorphenamin hin (Willms, 2008). Der Einsatz von Chlorphenamin könnte sich demnach förderlich auf die postoperative Entwicklung der Kühe nach einer chirurgischen Reposition des Labmagens auswirken, jedoch sind weitere Studien nötig, um dies zu bestätigen.

Histamin beeinflusst eine Reihe von Zellen, die im komplexen Zusammenspiel des Immunsystems eine Rolle spielen (Akdis und Simons, 2006; Bäumer und Rossbach, 2010). Dabei spielt Histamin nicht nur bei akuten allergischen Reaktionen, sondern auch bei chronischen Entzündungsprozessen einen Rolle (Akdis und Simons, 2006). Daraus ergibt sich in der Theorie ein breites Anwendungsfeld für „Antihistaminika“. Jedoch ist die Wirkung von Histamin davon abhangig, welcher der vier Histamin-Rezeptoren aktiviert wird (Baumer und Rossbach, 2010). Die Reaktion einer Immunzelle auf Histamin ist demnach höchstwahrscheinlich von der Expressionsrate und der jeweiligen Rezeptorstimulation der vier Histamin-Rezeptoren abhängig (Bäumer und Rossbach, 2010). Darüber hinaus ist Histamin sicherlich der bekannteste Entzündungsmediator, aber bei Weitem nicht der einzige. Benadryl^® parenteral war zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie septische Mastitis, Metritis und Hufrehe zugelassen und wurde entsprechend zur Therapie eingesetzt. Da zum Zeitpunkt der Zulassung experimentelle oder klinische Studien nicht notwendig waren, gibt es bislang keine entsprechenden Daten, die eine Wirksamkeit von H1R-Antagonisten für diese Indikationen belegen. In einer alten Publikation aus dem Jahr 1961 wird angegeben, dass „Antihistaminika“ bei Escherichia coli-Mastitiden routinemäßig eingesetzt werden. Dies solle verhindern, dass aus dem entzündeten Gewebe freigesetztes Histamin zu einem Kreislaufschock oder einer Toxamie führt (Radostits, 1961). Auch in einer späteren Studie konnte nach einer Infektion mit Escherichia coli im Euter ein erhöhter Gehalt an Histamin gemessen werden (Aurand et al., 1980). Es gibt bislang jedoch keine klinischen Studien, die eine Wirksamkeit von H1R-Antagonisten zur Behandlung von Escherichia coli-Mastitiden belegen. Da ein „Antihistaminikum“ verfügbar ist, das generell „zur symptomatischen Behandlung von Krankheitsbildern im Zusammenhang mit einer Histaminfreisetzung“ zugelassen ist (Ancesol^®), wäre in diesen Fällen ein Einsatz durchaus denkbar.

Seit über 70 Jahren sind H1R-Antagonisten im klinischen Einsatz und werden im Allgemeinen als sichere Medikamente angesehen (Simons und Simons, 2011). Die bekannteste Nebenwirkung von H1R-Antagonisten der ersten Generation ist die Sedation. Bereits geringe Dosen beeinträchtigen beim Menschen die Aufmerksamkeit, die Kognition, das Lernverhalten und das Reaktionsvermögen.

Berufspiloten ist es daher auch verboten, diese Arzneimittel während ihrer Dienstzeit einzunehmen (Simons und Simons, 2011). Diese sedierenden Eigenschaften haben zur Folge, dass H1R-Antagonisten der ersten Generation in der Humanmedizin kaum noch zum Einsatz kommen (Simons und Simons, 2011). Beim Tier kann die Sedation jedoch sogar erwünscht sein und zu einer Besserung des klinischen Bildes beitragen, wie etwa bei allergisch bedingtem Juckreiz (Olivry et al., 2015).

H1R-Antagonisten der ersten Generation können, bislang beschrieben für Menschen, Hunde und Katzen, durch antimuskarinerge Wirkungen zu trockenen Augen, trockenem Mund, Verstopfung, Harnverhaltung oder Tachykardie fuhren (Scott und Miller, 1993; Simons und Simons, 2011). Beschriebene Nebenwirkungen bei Hunden nach Gabe von Chlorphenamin (0,2–2 mg/kg KGW, 2- bis 3-mal täglich) sind Benommenheit, Depression, verminderter Appetit, Durchfall, trockene Augen und eingedickter Speichel (Scott und Miller, 1990, 1999). Für Katzen (2–4 mg/Tier, 1- bis 2-mal täglich) sind ebenfalls Benommenheit sowie ein veränderter Geschmackssinn beschrieben (Miller und Scott, 1990; Scott und Miller, 1995; 1999). Diese Nebenwirkungen traten bei etwa 20 % der untersuchten Hunde und 10 % der untersuchten Katzen auf (Scott und Miller, 1999). Bei Kühen führte die Infusion von Chlorphenamin (12 mg/kg metabolisches KGW) in die Euterarterien zu einer verminderten Futteraufnahme (Madsen et al., 2008). Bei Pferden verursachte die orale oder intravenöse Gabe von bis zu 0,5 mg/kg KGW Chlorphenamin keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen, auch keine Sedation (Kuroda et al., 2013).

Selten kann es zu paradoxen Erregungszustanden durch H1RAntagonisten der ersten Generation kommen (Scott und Miller, 1999; Simons und Simons, 2011). Überdosierungen verursachen beim Menschen extreme Benommenheit, Verwirrtheit, Delirium, Koma und Atemdepression und können unbehandelt zum Tod führen (Simons und Simons, 2011; Buchweitz et al., 2014). Ferner kann es nach einer Überdosierung zu Tachykardie und Herzrhythmusstörungen kommen (Leurs et al., 2002; Simons und Simons, 2011). Dem amerikanischen „Animal Poison Control Center“ wurden Fälle von Ataxien, Tremor, Depression, Hyperaktivität, Hypothermie und epileptischen Anfällen nach Überdosierungen von Chlorphenamin bei Hunden gemeldet (Murphy, 2001). Ein Hund zeigte schwere Nebenwirkungen nach Aufnahme von 5,3 mg/kg KGW, ein Hund starb innerhalb von zehn Stunden nach der Aufnahme von 25 mg/kg KGW Chlorphenamin (Murphy, 2001).

Viele der den H1R-Antagonisten zugesprochenen therapeutischen Wirkungen sind eher empirisch begründet als experimentell belegt (Adams, 2009). Obwohl früher zugelassene Präparate für diverse Indikationen verwendet wurden, ist es schwierig, belegbare Anwendungsempfehlungen für Chlorphenamin für das Rind zu geben. Bei Atemwegserkrankungen sowie präoperativ vor Labmagenrepositionen sind jedoch Vorteile durch den Einsatz von Chlorphenamin beschrieben (Heckert und Hofmann, 1993; Gieseler, 2006; Willms, 2008) und auch bei allergischen Reaktionen ist eine Anwendung möglicherweise sinnvoll. Eine Kombination mit anderen Therapeutika, wie Antibiotika bei BRSV-Infektionen, ist bei einem infektiösen Geschehen in den meisten Fällen anzuraten. Für Hund und Katze kommt Chlorphenamin am ehesten für die Therapie allergischer Hauterkrankungen infrage (Eichenseer et al., 2013). Auch hier ist eine Kombination mit anderen Therapeutika, wie Glukokortikoiden oder einem weiteren H1RAntagonisten, oft nutzbringend (Eichenseer et al., 2013; Olivry et al., 2015). Da Chlorphenamin nur als Injektionslosung zur Verfügung steht, ist das entsprechende Veterinär-Präparat beim Kleintier eher für die Initialbehandlung geeignet. Für die Langzeitanwendung musste daher gegebenenfalls umgewidmet und auf Humanarzneimittel in Tablettenform zurückgegriffen werden. Die präventive Gabe vor Bluttransfusionen erscheint ebenfalls sinnvoll (Bruce et al., 2015). Beim Pferd kann die relativ häufig vorkommende Urtikaria ebenfalls eine Indikation für die Applikation von Chlorphenamin darstellen (Kuroda et al., 2013). Allerdings müsste zunächst ein neues Dosierungsregime ausgearbeitet werden, da vermutlich höhere Dosierungen und/oder ein häufigeres Behandlungsintervall nötig sind, um ausreichende Effekte zu erzielen (Kuroda et al., 2013).

Zwei der Autoren sind Mitarbeiter der Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG – WDT. Sie versichern, dass dieser Umstand den Inhalt der vorliegenden Arbeit in keiner Weise unzulässig beeinflusst oder verfälscht hat.

Dr. Kristine Roßbach
Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie
Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Bünteweg 17
30559 Hannover
Kristine.rossbach@tihohannover.de

Adams HR (2009): Histamine, serotonin and their antagonists. In: Riviere JE, Papich MG (eds.), Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Wiley Blackwell, 9th ed., Ames, 415.
Aitken MM, Sanford J (1972): Effects of histamine, 5-hydroxytryptamine and bradykinin on cattle and their modification by antagonists and by vagotomy. J Comp Pathol 82: 257–266.
Akdis CA, Simons FE (2006): Histamine receptors are hot in immunopharmacology. Europ J Pharmacol 533: 69–76.
Aurand LW, Morre PA, Jones EE (1980): Effect of histamine on bovine milk fatty acids. J Anim Sci 50: 783–792.
Bäumer W, Rossbach K (2010): [Histamine as an immunomodulator]. J Dtsch Dermatol Ges 8: 495–504.
Bruce JA, Kriese-Anderson L, Bruce AM, Pittman JR (2015): Effect of premedication and other factors on the occurrence of acute transfusion reactions in dogs. J Vet Emerg Crit Care 25: 620–630.
Buchweitz JP, Raverty SA, Johnson MB, Lehner AF (2014): Fatal diphenhydramine poisoning in a dog. Can Vet J 55: 1089–1092.
Buckey JC, Alvarenga D, Cole B, Rigas JR (2004): Chlorpheniramine for motion sickness. J Vestib Res 14: 53–61.
Chand N, Eyre P, DeRoth L (1979): Pharmacological study of bovine airways. Evidence for excitatory and inhibitory effects of histamine. Can J Comp Med 43: 384–391.
Corbeil LB (2007): Histophilus somni host-parasite relationships. Anim Health Res Rev 8: 151–160.
Dale HH, Laidlaw PP (1910): The physiological action of beta-iminazolylethylamine. J Physiol 41: 318–344.
Eichenseer M, Johansen C, Mueller RS (2013): Efficacy of dimetindene and hydroxyzine/chlorpheniramine in atopic dogs: a randomised, controlled, double-blinded trial. Vet Rec 173: 423.
Eyre P (1973): Histamine H2-receptors in the sheep bronchus and cat trachea: the action of burimamide. Brit J Pharm 48: 321–323.
Foster AP, McKelvie J, Cunningham FM (1998): Inhibition of antigen-induced cutaneous responses of ponies with insect hypersensitivity by the histamine-1 receptor antagonist chlorpheniramine. Vet Rec 143: 189–193.
Gershwin LJ, Giri SN (1992): Effects of allergen challenge on plasma concentrations of prostaglandins, thromboxane B2, and histamine in calves infected with bovine respiratory syncytial virus. Am J Vet Res 53: 1670–1674.
Gieseler T (2006): Einfluss von Flunixin-Meglumin und Neoancemin^® auf die klinische Rekonvaleszenz, die Labmagenentleerung und den antioxidativen Stoffwechsel bei Kuhen mit linksseitiger Labmagenverlagerung. Universitat Leipzig, Diss. med. vet.
Hartwig C, Munder A, Glage S, Wedekind D, Schenk H, Seifert R, Neumann D (2015): The histamine H4-receptor (H4 R) regulates eosinophilic inflammation in ovalbumin-induced experimental allergic asthma in mice. Eur J Immunol 45: 1129–1140.
Heckert HP, Hofmann W (1993): [Clinical indications of an auxiliary effect of antihistamines (parenteral benadryl) in the treatment of RSV infections of cattle]. Berl Munch Tierarztl Wochenschr 106: 230–235.
Jolly S, Desmecht D (2003): Functional identification of epithelial and smooth muscle histamine-dependent relaxing mechanisms in the bovine trachea, but not in bronchi. Comp Biochem Physiol 134: 91–100.
Jolly S, Robinson NE, Desmecht DJ (2003): Effect of histamine on lung contractile elements in growing cattle. Am J Vet Res 64: 819–822.
Kang MH, Park HM (2012): Putative peanut allergy-induced urticarial in a dog. Can Vet J 53(11): 1203–1206.
Kimman TG, Westenbrink F (1990): Immunity to human and bovine respiratory syncytial virus. Arch Virol 112: 1–25.
Kimman TG, Terpstra GK, Daha MR, Westenbrink F (1989): Pathogenesis of naturally acquired bovine respiratory syncytial virus infection in calves: evidence for the involvement of complement and mast cell mediators. Am J Vet Res 50: 694–700.
Kretzing S, Abraham G, Seiwert B, Ungemach FR, Krugel U, Teichert J, Regenthal R (2011): In vivo assessment of antiemetic drugs and mechanism of lycorine-induced nausea and emesis. Arch Toxicol 85: 1565–1573.
Kuroda T, Nagata S, Takizawa Y, Tamura N, Kusano K, Mizobe F, Hariu K (2013): Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dchlorpheniramine following intravenous and oral administration in healthy Thoroughbred horses. Vet J 197: 433–437.
Leurs R, Church MK, Taglialatela M (2002): H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 32: 489–498.
Lucot JB, Takeda N (1992): alpha-Fluoromethylhistidine but not diphenhydramine prevents motion-induced emesis in the cat. Am J Otolaryngol 13: 176–180.
Madsen TG, Trout DR, Cieslar SR, Purdie NG, Nielsen MO, Cant JP (2008): The histamine H1 receptor is not involved in local control of mammary blood flow in dairy cows. J Dairy Sci 91: 2461–2468.
Marsella R (2013): Equine allergy therapy: update on the treatment of environmental, insect bite hypersensitivity, and food allergies. Vet Clin North Am Equine Pract 29: 551–557.
Meyer G, Deplanche M, Schelcher F (2008): Human and bovine respiratory syncytial virus vaccine research and development. Comp Immunol Microbiol Inf Dis 31: 191–225.
Miller WH Jr., Scott DW (1990): Efficacy of chlorpheniramine maleate for management of pruritus in cats. J Am Vet Med Assoc 197: 67–70.
Mitchell H, Nayler R (1986): Smooth muscle contractibility and changes in histaminergic mechanisms in the pig trachea during development. Eur J Pharmacol 131: 67–73.
Murphy L (2001): Antihistamine toxicosis. Vet Med 96: 752–765.
Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C, Jackson HA, Mueller RS, Nuttall T, Prelaud P; International Task Force on Canine Atopic Dermatitis (2010): Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Dermatol 21: 233–248.
Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C, Jackson HA, Mueller RS, Nuttall T, Prelaud P; International Committee on Allergic Diseases of Animals (2015): Treatment of canine atopic dermatitis: 2015 updated guidelines from the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). BMC Vet Res 11: 210.
Olsen L, Bondesson U, Brostrom H, Olsson U, Mazogi B, Sundqvist M, Tjalve H, Ingvast-Larsson C (2011): Pharmacokinetics and effects of cetirizine in horses with insect bite hypersensitivity. Vet J 187: 347–351.
Orzechowski RF, Currie DS, Valancius CA (2005): Comparative anticholinergic activities of 10 histamine H1 receptor antagonists in two functional models. Eur J Pharmacol 506: 257–264.
Panula P, Chazot PL, Cowart M, Gutzmer R, Leurs R, Liu WL, Stark H, Thurmond RL, Haas HL (2015): International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors. Pharmacol Rev 67: 601–655.
Radostits OM (1961): Coliform mastitis in cattle. Can Vet J 2(11): 401–405. Rehage J, Mertens M, Stockhofe-Zurwieden N, Kaske M, Scholz H (1996): Post surgical convalescence of dairy cows with left abomasal displacement in relation to fatty liver. Schweiz Arch Tierheilkd 138: 361–368.
Richter A, Ungemach FR (2014): Magen-Darm-wirksame Pharmaka. In: Loscher W, Ungemach FR, Kroker R (Hrsg.), Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Parey, 7. Aufl., Stuttgart, 258–260.
Ruby KW, Griffith RW, Kaeberle ML (2002): Histamine production by Haemophilus somnus. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 25: 13–20. Scott DW, Miller WH Jr. (1990): Nonsteroidal management of canine pruritus: chlorpheniramine and a fatty acid supplement (DVM Derm Caps) in combination, and the fatty acid supplement at twice the manufacturer‘s recommended dosage. Cornell Vet 80: 381–387.
Scott DW, Miller WH Jr. (1993): Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the management of canine allergic pruritus. J South African Vet Assoc 64: 52–56.
Scott DW, Miller WH (1995): The combination of antihistamine (chlorpheniramine) and an omega-3/omega-6 fatty acid-containing product for the management of pruritic cats: results of an open clinical trial. New Zealand Vet J 43: 29–31.
Scott DW, Miller WH Jr. (1999): Antihistamines in the management of allergic pruritus in dogs and cats. J Small Anim Pract 40: 359–364.
Sheikh A, Ten Broek V, Brown SG, Simons FE (2007): H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 62: 830–837.
Simons FE, Simons KJ (2011): Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 128: 1139–1150, e1134.
Stark H, Schubert-Zsilavecz M (2004): Entwicklungen, Strukturen und neue Tendenzen H1-Antihistaminika. Pharm Unserer Zeit 33(2): 92–98.
Walkenstein MD, Peterson BT, Gerber JE, Hyde RW (1985): Histamine-induced pulmonary edema distal to pulmonary arterial occlusion. J Appl Physiol 58: 1092–1098.
Wellmann B (2007): Klonierung und pharmakologische Charakterisierung des equinen Histamin H1 Rezeptors. Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen, Diss. med. vet.
Willms A (2008): Der Einfluss von Chlorpheniramin, Ascorbinsaure und Thiamin auf die klinische Rekonvaleszenz, die Labmagenentleerung und den antioxidativen Status bei Kuhen mit linksseitiger Labmagenverlagerung. Universitat Leipzig, Diss. med. vet.
Yre P (1969): The pharmacology of sheep tracheobronchial muscle: a relaxant effect of histamine on the isolated bronchi. Brit J Pharmacol 36: 409–417.