Angewandte Untersuchungstechniken zur Diagnostik der steril-eitrigen Meningitis-Arteriitis in der Kleintier- und Gemischtpraxis

Junge erkrankte Hunde haben oftmals eine gute Prognose, wenn die Diagnose frühzeitig gestellt und sofort mit der Therapie begonnen wird (Tipold et al. 1995). Die Prognose von langwierigen Fällen mit häufigen Rezidiven ist dagegen vorsichtiger zu betrachten. Die vollständige Ätiologie der SRMA ist nach wie vor unbekannt (Tipold und Schatzberg 2010). Die Beschreibung der klinischen Untersuchung und der Laborparameter bei Hunden mit und ohne Rückfall sowie der Rückfallraten bei SRMA erfolgte bereits 2016 von Biedermann et al. (2016). Rückfälle konnten bei über 30 % der Hunde beobachtet werden, wobei über 50 % der Stichproben rezidivfrei blieben. Somit werden Rückfälle häufig gesehen, jedoch konnte bisher kein verlässlicher prädiktiver Indikator für Rezidive gefunden werden (Biedermann et al. 2016).

Die Pathogenese der SRMA, welche vorwiegend in den Meningen auftritt, aber auch eine systemische Erkrankung darstellt, ist eine überschießende Immunantwort (Tipold und Schatzberg 2010, Biedermann et al. 2016). Um die Ursache für diese Immunantwort zu finden, wären weitere Studien zur Epidemiologie und Genetik der betroffenen Hunde hilfreich. Dafür muss eine große Anzahl eindeutig erkrankter und nicht erkrankter Hunde evaluiert werden. Da für solche Studien nicht nur Hunde aus Spezialkliniken, sondern auch Tiere herangezogen werden müssen, die im Alltag in regulären Kleintier- und/oder Gemischtpraxen behandelt oder über Zuchtvereine gemeldet werden, ist es wichtig, zu wissen, wie in diesen Praxen die Diagnose SRMA gestellt wird. Die bei SRMA beschriebenen Symptome können durch mehrere verschiedene Erkrankungen ausgelöst werden (Tipold 2000). Differenzialdia­gnostisch sind u. a. andere fieberhafte, systemische Erkrankungen bei juvenilen Hunden oder eine Diskospondylitis auszuschließen. Der Ausschluss einer bakteriellen Meningitis ist ebenfalls erforderlich, da in diesem Fall eine immunsuppressive Behandlung fatal wäre (Lowrie et al. 2009, Rose und Harcourt-Brown 2013).

In vorliegender Fragebogenstudie sollte daher untersucht werden, ob im Praxisalltag Symptome wie erhöhte Körpertemperatur und Schmerzen behandelt werden oder ob mithilfe von mehreren Laborparametern, wie der Liquoruntersuchung, SRMA diagnostiziert wird. Damit sollte erfasst werden, ob zukünftige Fragebogenstudien herangezogen werden können, um neue Erkenntnisse über die steril-eitrige Meningitis-Arteriitis zu gewinnen. In einer Internetumfrage wurden Kleintier- und Gemischtpraxen in Deutschland gebeten, über ihre erfolgten Diagnosen und Behandlungen im Falle einer SRMA-Erkrankung Auskunft zu geben. Diese Umfrage umfasst Fragen zu vorkommenden Rassen, welche Behandlungen von den Tierärzten durchgeführt wurden und welche Diagnostik unter den befragten Tierärzten betrieben wurde.

Folgende Hypothese soll geprüft werden: Die Diagnose SRMA wird in der Praxis gestellt, wenn typische klinische Symptome vorliegen und die Laboruntersuchungen einschließlich Blut- und CSF-Untersuchung die Diagnose unterstützen.

Der Fragebogen beginnt mit einem einleitenden Text, der Hintergrund und Zielsetzung der Umfrage erklärt. Danach konnten die Teilnehmenden je nach Fragentypus entweder durch Einfach- oder Mehrfachauswahl spezifische Antworten auswählen. Insgesamt waren in dem Fragebogen 27 Fragen enthalten (svg.to/fragebogen-srma). Sieben allgemeine Fragen bezogen sich auf die Praxisart, Informationen zu neurologischen Fällen und die behandelten Rassen. In einem Spezialteil konnten mithilfe von 20 weiteren Fragen Angaben über Einzelfälle gemacht werden. Wenn Daten zu mehreren SRMA-Patientenfällen vorlagen, konnten diese per erneuter Eingabe im Spezialteil einfügt werden.

Die Antwortverteilung, wie häufig neurologische Fälle pro Jahr gesehen werden, ist in Abbildung 1 dargestellt. 87 der teilnehmenden Tierärzte gaben an, dass von den neurologischen Fällen ein bis fünf Fälle pro Jahr Patienten mit vermutlicher SRMA sind (n = 79; 90,8 %). Jeweils vier Teilnehmende (4,59 %) gaben an, dass fünf bis zehn Fälle pro Jahr oder mehr als zehn Fälle pro Jahr von den neurologischen Fällen vermutlich SRMA-Patienten sind.

Weiter wurde gefragt, bei welchen Rassen hauptsächlich SRMA vermutet wird. Insgesamt wurden zu 176 betroffenen bzw. vermutlich betroffenen Hunden Angaben ausgefüllt. In einer ersten Frage mit vorgegebenen Antworten zur Ermittlung erkrankter Rassen wurden 15,34 % (n = 27) Boxer angegeben, 14,20 % Berner Sennenhunde (n = 25) und 13,63 % Beagle (n = 24). In 56,81 % der Fälle (n = 100) waren andere Hunderassen betroffen, die in einem Kommentar-Feld eingegeben wurden (Tab. 1).

Am häufigsten wurde die Kombination „reduziertes Allgemeinbefinden, Fieber und Halsdolenz“ von den Tierärzten vermerkt (n = 20; 37,73 %). Bei 20,75 % wurden reduziertes Allgemeinbefinden und Fieber genannt (n = 11). In 11,32 % der Fälle wurden die Symptome reduziertes Allgemeinbefinden, Fieber, Halsdolenz sowie neurologische Defizite, die nicht näher erfasst wurden, beobachtet (n = 6). In 7,54 % der Fälle wurden reduziertes Allgemeinbefinden und Halsdolenz festgestellt (n = 4). Andere Untersuchungskombinationen (jeweils nur Einzelnennungen) wurden in 22,69 % der Fälle (n = 12) angegeben(Abb. 2).

Die Hunde, bei denen am häufigsten nach der klinischen Untersuchung SRMA vermutet wurde, waren im Alter von null bis einem  Jahr (n = 22; 45 %). 41 % der betroffenen Hunde waren im Alter von ein bis zwei Jahren (n = 20), 6 % im Alter von zwei bis vier Jahren (n = 3) und 8 % der genannten betroffenen Hunde waren über vier Jahre alt (n = 4).

Bei der Blutuntersuchung untersuchten die Teilnehmenden folgende Parameter (Abb. 4): 15,09 % (n = 8) erstellten ein Blutbild und haben die Blutchemie sowie C-reaktives Protein (CRP) untersucht. 9,43 % (n = 5) haben zusätzlich zum Blutbild, der Blutchemie und dem CRP-Wert auch das Immunglobulin A (IgA) bestimmen lassen. Nur das Blutbild und die Blutchemie wurden von 7,54 % (n = 4) Tierärzten untersucht. Ein CRP-Schnelltest sowie das Blutbild wurden in 3,7 % der Fälle (n = 2) untersucht. Und in 24,52 % wurden andere Untersuchungskombinationen (n = 13) (jeweils Einfachnennung) gewählt. Von den insgesamt 53 Tierärzten hatte der Großteil (n = 21; 39,62 %) keine der auswählbaren Untersuchungen des Blutes durchgeführt.

Vier der fünf Teilnehmenden, welche IgA im Serum hatten bestimmen lassen, gaben die IgA-Konzentration an. Der Mittelwert dieser vier Konzentrationsangaben (IgA) betrug 1.083,24 µg/ml (83–3.142 µg/ml). Von den 18 Teilnehmenden, die das C-reaktive Protein untersucht hatten, gaben neun die einzelnen Konzentrationsangaben zu CRP in mg/ml an. Die Konzentrationen von CRP betrugen im Mittelwert 165,18 mg/l (7–323,7 mg/l).

Bei der Blutuntersuchung wurden von 15 Tierärzten folgende Ergebnisse angegeben: In 40 % der Blutuntersuchungen wurde eine Leukozytose nachgewiesen (n = 6). Eine Anämie wurde in 13,33 % der Fälle (n = 2) nachgewiesen, eine Monozytose in 13,33 % der Fälle (n = 2) und eine Granulozytose in 13,33 % der Fälle (n = 2). Ohne besonderen Befund waren 20 % der Fälle (n = 3).

Insgesamt machten 13 Tierärzte genaue Angaben zur Blutchemie. In sechs der 13 Fälle war die untersuchte Blutchemie ohne besonderen Befund, in weiteren sechs Fällen waren die Leberwerte, vor allem die Alkalische Phosphatase, erhöht. Bei einem Fall wurden Anaplasmen nachgewiesen.

Insgesamt wurden 53 Antworten von teilnehmenden Praktikern bezüglich der Untersuchung des CSF auf Immunglobulin A gegeben (Abb. 5). Zwölf Teilnehmer haben den Liquor cerebrospinalis untersucht. Davon haben sechs den Liquor auf Immunglobulin A untersucht. Drei Teilnehmende haben den Liquor auf Immunglobulin A, Eiweiß, Zellzahl sowie ein Differenzialzellbild untersucht (5,66 %), drei haben diesen in anderen Untersuchungskombinationen (inklusive Immunglobulin A) (5,66 %) betrachtet. Konzentrationsangaben von IgA im Liquor wurden lediglich von drei Teilnehmern vorgenommen, diese betrugen 0,1; 0,3 und 0,6 mg/dl.

Von den Tierärzten, die eine Blutuntersuchung (n = 32) bzw. eine Liquoruntersuchung (n = 12) durchgeführt haben, wurde IgA im Serum von 20,75 % der Teilnehmer (n = 11) und IgA im CSF, wie oben erwähnt, in 11,32 % der Fälle gemessen (n = 6). Eine Auswertung bezüglich einer IgA-Untersuchung in gepaarten CSF-Serum-Proben konnte aufgrund der anonymisierten Datensammlung nicht erfolgen.

Unter den zehn Angaben der Tierärzte, die andere Medikamente benutzten, ergab sich folgende Verteilung: Fünf verabreichten ein Antibiotikum, zwei davon eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure, zwei weitere Doxycyclin und einer wählte die Kombination Trimethoprim-Sulfonamid. In einem Fall wurde zur Schmerztherapie Pregabalin eingesetzt. Immunsuppressiva wurden insgesamt viermal verabreicht, darunter fielen Azathioprin, Cyclosporin und Cytosinarabinosid.

Die durchgeführte Fragebogenanalyse ergab, dass die in der Literatur am häufigsten angegebenen Rassen wie Beagle, Boxer, Berner Sennenhund) auch in dieser Studie am häufigsten betroffen waren (Rose et al. 2014, Lau et al. 2019). Weitere in dieser Umfrage vorgestellte Rassen waren Mischlinge, der Labrador, der Deutsch Drahthaar sowie der Mops. Da in vorliegender Studie auch Rassen genannt wurden, die in Studien mit „klinisch bestätigter SRMA“ (klinische Befunde, Liquor- und Blutuntersuchung, Ansprechen auf Glukokortikosteroide) nicht vorkommen, kann das betroffene Rassenspektrum nicht erweitert werden, da diese Hunde möglicherweise an einer der häufigen Differenzialdiagnosen litten. Der Mops wird zum Beispiel in Studien mit klinisch bestätigter SRMA nicht erwähnt (Rose et al. 2014, Hilpert et al. 2020), es besteht die Möglichkeit, dass diese Rasse eher an einer Meningoenzephalomyelitis unbekannter Genese litt.

Weibliche, intakte Hunde wurden in vorliegender Umfrage häufiger genannt als Hunde mit anderem Geschlecht. Dieser Gegensatz zu anderen Studien, in denen keine Geschlechterprädisposition gefunden wurde bzw. Rüden häufiger betroffen waren (Rose et al. 2014, Hilpert et al. 2020), bestätigt erneut, dass in vorliegender Arbeit vermutlich nicht alle betroffenen Hunde wirklich an SRMA erkrankt waren. In den Studien, die zum Vergleich herangezogen wurden, erfolgte ein Nachweis der SRMA über Liquor- und Blutuntersuchung sowie Messung der IgA-Werte (Hilpert et al. 2020). Die Hunde, die am häufigsten mit einer SRMA-Symptomatik in vorliegender Umfrage vorgestellt wurden, waren im Alter von null bis einem Jahr; dies deckt sich mit vorangegangen Studien, in denen insbesondere junge Hunde zwischen sechs und 18 Monaten an SRMA erkrankten (Cizinauskas et al. 2000). Laut Angabe der Teilnehmer dieser Studie wurde selten der CSF untersucht, trotzdem gleichen einige Befunde denen, die in der Literatur beschrieben wurden, wie zum Beispiel die Höhe der Rezidivrate (Biedermann et al. 2016, Hilpert et al. 2020).

Die allgemeine, die neurologische Untersuchung sowie eine Blutuntersuchung führten 35,85 % der Teilnehmenden durch, andere Teilnehmer schränkten die Untersuchungstechniken weiter ein. Gründe für das Nichtdurchführen einer Liquoruntersuchung können Wünsche der Besitzer gewesen sein, die vielleicht keine Allgemeinanästhesie oder die Kosten gering halten wollten, oder der Verdacht einer SRMA wurde zunächst gar nicht geäußert. Über die Beweggründe, diese Laboruntersuchung nicht durchzuführen, können allerdings nur Mutmaßungen angestellt werden. Da die Erkrankung einen fluktuierenden Verlauf hat (Cizinauskas et al. 2000), ist der Besitzerwunsch, die Anzahl der möglichen Untersuchungsmethoden gering zu halten, verständlich.

Frühere Studien zur SRMA bei Hunden deuteten darauf hin, dass eine Erhöhung der IgA-Konzentrationen sowohl im Serum als auch im Liquor cerebrospinalis in den verschiedenen Krankheitsstadien eine hohe Sensitivität für SRMA aufweist (Maiolini et al. 2012). Die Sensitivität für IgA-Konzentrationen in Serum und CSF betrug 91 % bei einer Spezifität von 78 %, was vor allem in chronischen Fällen hilfreich sein kann. Die alleinige Bestimmung von IgA im Serum ist allerdings nicht aussagekräftig, da dieses auch bei Autoimmunerkrankungen, Virusinfektionen und unspezifischen Immunabwehrreaktionen erhöht sein kann. Nur die kombinierte Bewertung von IgA in Liquor und Serum gilt als „unterstützend“ für den Nachweis einer SRMA (Maiolini et al. 2012). Die Anzahl der Teilnehmer, die diese kombinierte IgA-Bewertung durchführten, konnte aufgrund der Anonymisierung bei der Auswertung nicht erfasst werden, was als Limitation der Studie angesehen werden muss. Man kann davon ausgehen, dass die Anzahl dieser kombinierten Untersuchungen niedrig ist, da der CSF nur selten abgenommen und labordiagnostisch untersucht wurde. Laut Angabe der teilnehmenden Praktiker in dieser Studie (n = 53) wurde der CSF, wie oben erwähnt, nur selten untersucht (n = 12; 22,64 %). An der Gesamtanzahl aller durchgeführten Untersuchungen (n = 123) macht die Liquoruntersuchung in dieser Studie einen Anteil von 10 % aus.

Durch vorliegende Fragebogenstudie wird noch einmal deutlich, dass zum Einschluss eines an SRMA erkrankten Hundes in epidemiologische und genetische Studien zur Erforschung der Ursache einer SRMA neben der Zellzahl im CSF auch der IgA-Wert sowohl im Liquor als auch im Serum bestimmt werden sollte, vor allem in chronischen oder mit Glukokortikosteroiden vorbehandelten Fällen, bei denen die Diagnostik nicht eindeutig verläuft (Schulte et al. 2006, Maiolini et al. 2012). Auch unter Praxisbedingungen wird dazu geraten, neben der Blutuntersuchung auch den CSF zu untersuchen, da mithilfe dieser Untersuchung die Diagnose SRMA eindeutig gestellt und die Behandlung des Hundes besser angepasst werden kann. Zusätzlich sollten andere Differenzialdiagnosen, wie Meningoenzephalomyelitiden unbekannter Genese, ausgeschlossen werden können (Tipold und Jaggy 1994, Cizinauskas et al. 2000, Maiolini et al. 2012). Neben der Zellzahl im Liquor cerebrospinalis gibt auch der Serum-CRP-Wert Hinweise auf ein Rezidiv (Bathen-Noethen et al. 2008). Darüber hinaus scheinen ältere Hunde mit hohen IgA-Spiegeln im Liquor und häufigen Rückfällen eine längere Therapiedauer zu erfordern und langfristig eine ungünstigere Prognose zu haben. Diese Information ist für die Kommunikation mit Hundebesitzern bedeutend, damit diese über einen möglicherweise schwerwiegenderen Krankheitsverlauf aufgeklärt werden können (Cizinauskas et al. 2000).

Bezüglich einer Studie, die auf Fragebogenanalyse beruht, kann empfohlen werden, kürzere Fragebögen zu verwenden, die zu besseren Rücklaufquoten führen könnten. Es hat sich gezeigt, dass einige Arten von Anreizen die Antwortraten verbessern und daher zukünftig in Betracht gezogen werden sollten (Edwards et al. 2009). Für Praktiker sollten Umfragen daher besser kurzgefasst und/oder es sollte ein finanzieller Anreiz geboten werden. Abschließend muss betont werden, dass durch Fragebogenanalysen aufwendige epidemiologische und genetische Studien zur SRMA nicht ersetzt werden können.

Für weiterführende Studien zur Entstehung der SRMA beim Hund müssen sicher erkrankte Hunde von sicher nicht erkrankten Hunden klar unterschieden werden. Eine Abklärung, ob tatsächlich eine SRMA-Erkrankung vorliegt, muss eindeutig durch die Untersuchung von labordiagnostischen Parametern unterstützt werden, um Fehlinterpretationen zu vermeiden.

Durch verschiedene Studien wird deutlich, dass zur sicheren Bestimmung eines an SRMA erkrankten Hundes für epidemiologische und genetische Studien zunächst eine Liquor- und eine Blutuntersuchung durchgeführt werden sollten, um den eindeutig erkrankten Hund von einem nicht eindeutig erkrankten Hund zu unterscheiden. Der Eiweißgehalt sowie die Zellzahl und die Immunglobulin-A-Konzentration im CSF unterstützen die Diagnosestellung beim Vorliegen typischer klinischer Befunde oder in fraglichen Fällen. Die kombinierte Bewertung von IgA in Serum und CSF ist weiterhin ein wichtiges diagnostisches Instrument (Tipold und Jaggy 1994, Cizinauskas et al. 2000, Schulte et al. 2006, Lowrie et  al. 2009, Maiolini et al. 2012). Neben dieser labordiagnostischen Abklärung hilft die klinische Untersuchung, weitere Differenzialdiagnosen zu erfassen oder auszuschließen. Mithilfe der Bildgebung kann zum Beispiel eine Diskospondylitis ausgeschlossen werden (Lowrie et al. 2009, Rose und Harcourt Brown 2013).

In der Literatur wird folgendes Therapieschema für bestätigte Fälle einer SRMA empfohlen: Zu Beginn der Therapie sollte eine tägliche Dosis von 4 mg/kg über ein bis zwei Tage verabreicht werden. Für die folgenden ein bis zwei Wochen, abhängig von individuellen Kontrollen, kann die tägliche Dosierung auf 2 mg/kg/Tag reduziert werden. Sobald die klinische neurologische Untersuchung unauffällig ist und der Liquor cerebrospinalis hinsichtlich der Zellzahl normale Werte aufweist, kann die Dosierung halbiert werden, bis auf diese Weise eine Dosis von 0,5 mg/kg in 48 oder 72 Stunden erreicht wird. Bei pathologischem Liquorbefund, wie einer neutrophilen Pleozytose, muss die Glukokortikoiddosis beibehalten oder sogar erhöht werden, da ein die Prognose verschlechterndes Rezidiv erwartet werden muss (Tipold und Schatzberg 2010). In der vorliegenden Studie waren die Therapieansätze sehr heterogen, was zu erwarten war, da die Diagnosestellung SRMA in den meisten Fällen der Studie unvollständig war und nur eine Verdachtsdiagnose vorlag. In solchen Fällen wird vermutlich anhand der klinischen Besserung gehandelt und die symptomatische Therapie entsprechend angepasst. Einige Hunde wurden in der vorliegenden Studie mit Antibiotika behandelt. Vermutlich erfolgte diese Behandlung, bis ein negativer mikrobiologischer Befund vorlag oder da die zunächst vermutete Anaplasmose therapiert werden sollte.

Unter Praxisbedingungen wird zu einer Liquorpunktion geraten; diese ist zwar mit höheren Kosten und einer Allgemeinanästhesie verbunden, ergibt aber die notwendige Sicherheit zur Diagnosestellung einer SRMA in der Klinik. Besitzer sollten ausführlich darüber aufgeklärt werden, was mit einer rein symptomatischen Therapie ohne genauen Ausschluss von verschiedenen Differenzialdiagnosen erreicht werden kann und welche Probleme im späteren Verlauf auftreten könnten.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Hypothese „Die Diagnose SRMA wird in der Praxis gestellt, wenn typische klinische Symptome vorliegen und die Laboruntersuchungen einschließlich Blut- und Liquor-cerebrospinalis-Untersuchung die Diagnose unterstützen“ nicht bestätigt werden konnte, da nur ein geringer Teil der Teilnehmenden eine Liquor- bzw. Blutuntersuchung (insbesondere bezogen auf den Nachweis von Immunglobulin A) durchgeführt hat bzw. hat durchführen lassen.

Für weiterführende genetische und epidemiologische Studien zur Entstehung der SRMA muss ein erkrankter Hund eindeutig von einem nicht erkrankten Hund unterschieden werden. Somit lassen sich epidemiologische und genetische Studien bei dieser Erkrankung derzeit nicht durch Fragebogenanalysen ersetzen.

Die Bereitschaft der Tierärztinnen und Tierärzte, einen Fragebogen unter Praxisbedingungen „durchzuarbeiten“, sinkt mit der Anzahl der Fragen und Freitextantworten. Umfragen sollten daher in Zukunft noch kürzer gefasst und/oder es sollte ggf. ein Anreiz geboten werden.